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治嗽静工艺特点与优势——三重把关,稳定控制蓝耳病
更新: 2018-07-05 浏览(0)
概述: 大环内酯类抗生素通过与细菌核糖体50s亚单位的L27、L22蛋白质结合,抑制细菌蛋白合成而发挥抗菌作用。自1952年第一代首个大环内脂类药物红霉素面市以来,其家族成员已越来越多。最新一代的泰万菌素具有抗菌活性强、抗…
正文:

大环内酯类抗生素通过与细菌核糖体50s亚单位的L27、L22蛋白质结合,抑制细菌蛋白合成而发挥抗菌作用。自1952年第一代首个大环内脂类药物红霉素面市以来,其家族成员已越来越多。最新一代的泰万菌素具有抗菌活性强、抗菌谱广、稳定性好、半衰期长、组织药物浓度高等特点,其制剂“治嗽静”对生猪养殖头号大敌、猪场普遍存在的蓝耳病病毒的复制具有抑制作用,起到稳定、控制猪场蓝耳病的效果。

一、治嗽静原料——泰万菌素的研发背景

上世纪70年代末,Okamoto等发现耐热链霉菌(Streptomyces thermotolerans)能够对泰乐菌素的3’-OH、4’-OH位置进行选择性酰化修饰,从而得到乙酰异戊酰泰乐菌素,即现通称的“泰万菌素”。2004 年泰万菌素在拉丁美洲、亚洲、南非及欧洲上市,用于治疗鸡支原体、猪链球菌病,2005 年在意大利上市,预防和治疗猪的猪喘气病、链球菌病。我国农业部于2002 年通过注册批准,欧盟在2009年重新修订了泰万菌素的药效学和适应症。

泰万菌素的工业化生产方式主要是发酵,生产与经营一直被国外公司垄断。为打破这一局面,促进我国制药业科学发展,近年来国内科研人员付出巨大努力,终于取得重大进展。2009年2月,回盛股份“0915”项目立项,组建了核心研发团队,武汉回盛联合中科院院士、第三世界科学院院士、美国微生物科学院院士邓子新及其团队、湖北省兽药工程技术研究中心,紧锣密鼓地开始了泰万菌素的研发工作。研发小组在国内10个省份采取土样200余份,从中分离纯化最终得到了基因工程菌株夏威夷链霉菌武汉变种(Streptomyces hawaiiensis 0915 ),该菌株已获国家专利授权。

目前,国内外市场仅有为数不多的3个厂家能生产泰万菌素原料药,制剂厂家四十余个。回盛股份已经成功实现GMP生产,并且2012年开始了国际销售,主要销往印度、泰国、马来西亚、哥伦比亚、埃及等国家,2014年申请EMEA(欧洲药品审评署)认证,打开欧盟市场已为期不远。

二、治嗽静原料的工艺特点

治嗽静的原料——泰万菌素与众不同,主要表现在五个方面。

1、菌株更好。生产菌株夏威夷链霉菌武汉变种可将90%以上的泰乐菌素转化为泰万菌素,发酵价达到26000ppm,显著高于已报道的耐热链霉菌(Streptomyces theromotolerans E1),发酵周期缩短48h,杂质更少。

2、发酵技术更优。采用液体深层发酵技术,设计连续流加前体物工艺,减少了底物抑制。

3、采取以水为溶媒的二次结晶法提纯终产品,产品更安全,对妊娠母猪无不良反应,且无环境污染。

4、水中溶解度高,水溶性更好,疫病爆发时适合饮水给药。

5、更稳定。80-120℃条件下5分钟不受影响,可耐受饲料加工制粒温度。

三、治嗽静的功能和作用

作为最新一代的大环内脂类药物,治嗽静抗菌谱广、效果确凿,可以很好的同步解决生猪养殖的三大“疑难杂症”——蓝耳病、支原体、回肠炎及其它一些常见细菌性疫病。

1、三重把关,稳定、控制蓝耳病

(1)第一关:改变巨噬细胞环境,抑制蓝耳病病毒复制

PRRSV复制发生在细胞浆里,其需要较低的pH值才能进入细胞内(Kreutz和Ackermann,1996;Nauwynck等,1999),该环境状态利于PRRSV的脂质囊膜与内体膜结合。治嗽静可改变肺泡巨噬细胞环境,明显提高细胞次级内体的pH值,PRRSV不能进入细胞浆,从而阻止病毒的复制。

Stuart等(2007)测试了几种细胞系对泰乐菌素、替米考星、泰万菌素三种大环内酯类抗生素的吸收情况,结果显示泰万菌素可快速地在细胞内富集,替米考星也可以进入细胞,但是所需时间较长,而且达不到泰万菌素那样的高浓度,泰乐菌素则很少在细胞内富集。因此,泰万菌素治嗽静是目前稳定控制蓝耳病最合适的药物。

不同大环内酯类药物的比较

(2)第二关:调节机体免疫机能,增强非特异性免疫力

治嗽静及其代谢产物3-AT,具有免疫增强作用,增加巨噬细胞数量与吞噬能力,促进巨噬细胞、体液及粘膜免疫功能修复。

       

巨噬细胞:添加治嗽静前      巨噬细胞:添加治嗽静后

(3)第三关:通过高效控制肺炎支原体,从而稳定、减少蓝耳病。支原体与蓝耳病病毒协同致病,生猪感染肺炎支原体可诱发蓝耳病性肺炎并导致严重的后果。治嗽静对肺炎支原体具有杀灭作用,可快速消除支原体症状、清除病原。

肺炎支原体与PRRSV的关系

2、防控呼吸道综合征

治嗽静除了对呼吸系统常见疫病——肺炎支原体具有杀灭作用外,对链球菌、传染性胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌、衣原体、葡萄球菌等也能高效杀灭。

3、净化后备种猪,规避引种风险

猪群一般都携带属于本场的“土著病原”,尤其是普遍存在于猪场的蓝耳病病毒,它们会因引种而传播。治嗽静因其广谱抗菌,特别是对蓝耳病特殊的抑制效果,可以很好的削弱、净化携带的病原,从而避免引种风险。

4、预防治疗回肠炎的高效药物

回肠炎由胞内劳森氏菌引起,对大环内酯类抗生素十分敏感。大环内酯类药物中又以泰万菌素即治嗽静最为敏感,故为临床上防控回肠炎的首选药物。

四、治嗽静临床使用方案

治嗽静为时间依赖性药物,故临床使用要有足够时间,在稳定、控制猪场蓝耳病时需要的时间更长,否则,很难达到预期效果。

1、基础使用剂量和疗程

疫病预防:75ppm,即每1000kg饲料,5%治嗽静1500g,连用7-10天;疫病治疗:100ppm,即每1000kg饲料,5%治嗽静2000g,连用7-10天。20%、25%治嗽静用量分别为5%治嗽静用量的1/4、1/5。

2、种猪群蓝耳病药物稳定方案

种猪群是蓝耳病病毒主要的带毒、排毒者。因此,防控蓝耳病种猪群是关键。目前来说,蓝耳病的防控主要手段是加强饲养管理、科学接种疫苗、实施药物稳定,而在我国部分猪场也有不注射蓝耳病疫苗的做法。鉴于此,使用治嗽静稳定蓝耳病的方案分为两个类型。

一是猪场未注射蓝耳病疫苗的。药物方案为5%治嗽静1.5kg+绿益态1kg+并可清1kg/吨,连续使用15天,一般情况下每2-3个月使用一次,如果蓝耳病呈现不稳定则即时用药。

二是注射蓝耳病疫苗的猪场,药物方案为5%治嗽静1.5kg+绿益态1kg+并可清1kg/吨,在注射蓝耳病疫苗前连续使用15天,该方法可以降低疫苗接种时的风险问题。

3、引进后备种猪“土著病原”的稳定与控制

5%治嗽静2kg+附优特乐2kg+并可清1kg+绿益态1kg/吨,连用15天。


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